Revisión bibliográfica del riesgo de hipotiroidismo en pacientes tratados con radioterapia por cáncer de mama con enfermedad locorregional

Resumen

Los sobrevivientes a cáncer de mama, que fueron tratados con radioterapia, presentan riesgo de desarrollar trastornos tiroideos, entre ellos el principal es el hipotiroidismo. La revisión bibliográfica actual pretende ofrecer recomendaciones para realizar un seguimiento adecuado, ya que este problema suele ser minimizado y poco valorado.

El objetivo de esta revisión bibliográfica es determinar, mediante recopilación bibliográfica, si el tratamiento con radioterapia en enfermedad locorregional en pacientes con cáncer de mama aumenta el riesgo de desarrollar hipotiroidismo.

Metodología: Se efectuó una investigación bibliográfica basada en artículos originales, sin limitación de años. La búsqueda se realizó en las principales bases de datos (Pubmed, Elsevier Scopus, Science Direct y Google Académico).

Resultados: Se consideraron un total de 13 artículos. Se incluyeron todos los que detallaban los campos de radiación y el control de hormonas tiroideas antes y después del tratamiento con radioterapia.

Conclusión: En este trabajo se determinó que la glándula tiroides es un órgano de riesgo en todos los pacientes con cáncer de mama tratados con radioterapia, que puede desencadenar en el desarrollo de hipotiroidismo, sobre todo si se incluye la fosa supraclavicular en el campo de radiación. Se necesita más investigación sobre el desarrollo de hipotiroidismo en pacientes tratados con radioterapia, así como la realización de controles de hormonas tiroideas para detectar en ellos la presencia de hipotiroidismo, y así evitar repercusiones en su calidad de vida.

Summary

Breast cancer survivors who were treated with radiotherapy are observed to be at risk of developing thyroid disorders, primarily hypothyroidism. This literature review aims to provide recommendations for adequate follow-up, as this disorder is often minimized and undervalued. The objective of this literature review is to determine whether radiotherapy treatment for locoregional disease in breast cancer patients increases the risk of developing hypothyroidism through a bibliographic compilation.

Methodology: A bibliographic investigation was conducted based on original articles without year limitations. The search was performed in major databases (PubMed, Elsevier Scopus, Science Direct, and Google Scholar).

Results: A total of 13 articles were considered. All articles detailing radiation fields and thyroid hormone control before and after radiotherapy treatment were included.

Conclusion: This study determines that the thyroid gland is an organ at risk in all breast cancer patients treated with radiotherapy, which can lead to the development of hypothyroidism, especially if the supraclavicular fossa is included in the radiation field. More research is needed on the development of hypothyroidism in patients treated with radiotherapy, and thyroid hormone monitoring should be conducted to detect the development of hypothyroidism, avoiding repercussions on patients’ quality of life.

Introducción

“La glándula tiroides es un órgano que se encarga de regular el metabolismo corporal a través de sus secreciones. Este órgano es vulnerable tanto a la radiación externa como a la radiación interna” ⁽¹⁾.

Las anomalías tiroideas inducidas por la radioterapia siguen estando subestimadas y no se notifican. Estas secuelas pueden incluir hipotiroidismo primario o central, tiroiditis, enfermedad de Graves, oftalmopatía eutiroidea de Graves, adenomas benignos, bocio multinodular y carcinoma de tiroides inducido por radiación.

El hipotiroidismo primario, que es la disfunción tiroidea inducida por radiación más común, después de completar el tratamiento con  radioterapia curativa en la región del cuello, afecta del 20 al 30% de los pacientes administrados, y aproximadamente la mitad de los eventos ocurren dentro de los primeros 5 años después de la terapia ⁽²⁾.

El hipotiroidismo, secundario al tratamiento de cáncer de mama, es una complicación frecuente y subestimada en pacientes sobrevivientes de cáncer de mama, puesto que la glándula tiroides es un órgano de alto riesgo ante el tratamiento de radiación para esa dolencia.

Pocos estudios se han realizado referentes al tema de desarrollo de hipotiroidismo en pacientes tratados con radioterapia por padecer cáncer de mama locorregional, y en general. En vista de no existir una recopilación de información actualizada, se ha seleccionado los estudios más sobresalientes, que nos permitan tomar precauciones para la aplicación de técnicas avanzadas de radioterapia, para así no generar trastornos tiroideos, y, en consecuencia, mejorar la calidad de vida de los sobrevivientes de cáncer de mama.

Método del artículo bibliográfico

Se realizó una búsqueda profunda de la bibliografía en los meses de junio a diciembre del 2020, a través de diversas revistas científicas y bases de datos bibliográficas como Pubmed, Elsevier Scopus, Google Académico y Science Direct.

Con el objetivo de desarrollar un proceso de búsqueda, se constituyó la pregunta de investigación mediante la estrategia PICO (población, intervención, comparación y resultados) (Tabla 5). A partir de esta estrategia, se establecieron los objetivos de búsqueda y se obtuvieron los términos MESH (Medical Subject Heading por sus siglas en inglés), también conocidos como títulos de temas médicos. Los términos MESH empleados fueron los siguientes: Breast Neoplasms, Radiotherapy, Hypothyroidism. También se usaron las siguientes palabras clave para identificar artículos relacionados con la pregunta de investigación: breast cancer, radiation hypothyroidism, thyroid disorders. Para obtener artículos en el idioma español, se usaron las siguientes palabras clave: “Cáncer de mama”, “Radioterapia” e “Hipotiroidismo”; sin embargo, en idioma español no se encontraron resultados. Se usaron operadores booleanos “AND” con el objetivo de precisar la búsqueda y se combinaron los términos MESH de la siguiente manera: Breast Neoplasms AND Radiotherapy AND Hypothyroidism. En total, 235 artículos fueron encontrados para la revisión utilizando los términos MESH y los operadores booleanos. Solo 13 artículos cumplieron con los criterios de elegibilidad propuestos para cumplir con el objetivo de la investigación.

Criterios de elegibilidad

Los artículos fueron incluidos si cumplían los siguientes criterios:

• Artículos sin limitación de años, debido a que no existen estudios recientes.
• Los estudios incluían personas con cáncer de mama tratados con radioterapia en diversos campos.
• Artículos sin limitación de idioma, mayoritariamente en inglés.
• La bibliografía incluía estudios de investigación cuantitativos.
• Los artículos podían ser retrospectivos y/o prospectivos.

Criterios de exclusión

• Imposibilidad de recuperar el texto completo.
• Pacientes de sexo masculino con cáncer de mama.
• Artículos repetidos en otras bases de datos.
• Artículos que no aporten al objetivo de la investigación.

Resultados

La incidencia de hipotiroidismo es tan alta como del 30 al 50% en pacientes tratados con radiación por una neoplasia maligna de cabeza y cuello o enfermedad de Hodgkin ⁽³⁾. No obstante, el desarrollo de hipotiroidismo en sobrevivientes de cáncer de mama es bastante común porque una parte de la glándula tiroides puede incluirse en el campo de tratamiento, esto es más común en pacientes con tumores avanzados con afección de ganglios linfáticos axilares.

Se determinó que la glándula tiroides es un órgano de riesgo en todos los pacientes con cáncer de mama tratados con radioterapia, lo que puede desencadenar en el desarrollo de hipotiroidismo influenciado por diversos aspectos, como distribución de la radiación, volumen impartido, el tamaño de la glándula tiroides y la necesidad o no de aplicar tratamiento en la fosa supraclavicular en los pacientes con enfermedad locorregional.

Se encontraron algunas dificultades debido a escasos estudios realizados y ausencia de bibliografía actualizada; se obtuvieron 13 investigaciones, como se observa en la figura 1, tomando en cuenta los grados de recomendación Scottish Intercollegiate Guidelines Network.

En la tabla 1 se presentan los resultados de diferentes estudios relacionados con el riesgo de hipotiroidismo en pacientes tratados con radioterapia por cáncer de mama con enfermedad locorregional. Con respecto a los artículos revisados, se resumen las características más importantes de los estudios incluidos y sus resultados.

Figura 1. Diagrama que ilustra la estrategia de búsqueda utilizada para los estudios incluidos en esta revisión bibliográfica.

Desarrollo de resultados

Tabla 1. Resultados de los estudios seleccionados

GR: Grados de recomendación, usTSH: hormona estimulante del tiroides ultrasensible, CM:cáncer de mama, SC-RT: radioterapia supraclavicular, RT: Radioterapia, TFT: prueba de función tiroidea, RIH: hipotiroidismo inducido por radiación

Elaborado por los autores.

Grados de recomendación basados en (Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2010 (17)

Discusión

Los trastornos tiroideos, a lo largo de los años, han sido subestimados y no se ha realizado un adecuado seguimiento a los pacientes sobrevivientes de cáncer de mama tratados con radioterapia en los diversos campos.

De acuerdo a los artículos originales encontrados, se ha relacionado el desarrollo de hipotiroidismo a la distribución de la radiación, dosis de radiación y tamaño de glándula.

Distribución de la radiación

En los diversos trabajos revisados, se puede identificar que el riesgo de hipotiroidismo se relaciona con la distribución de la radiación. Este es el caso del trabajo de Bruning et al., en donde se pudo concluir que el grupo I irradiado en pared torácica y los ganglios linfáticos regionales, en donde se incluía los ganglios mamarios internos, infraclaviculares y supraclaviculares ipsilaterales, tuvo una  mayor frecuencia con 25 pacientes, mientras que el grupo I, que fue irradiado en ganglios a lo largo de la arteria mamaria interna ipsilateral y ganglios linfáticos axilares, tuvo una frecuencia de 10 casos de hipotiroidismo ⁽⁴⁾.

Por otro lado, en el estudio de Cutuli et al., observaron 5 casos de hipotiroidismo posterior a la irradiación locorregional, que comprendía pared torácica en 2 casos y mama completa con 3 casos, los cuales desarrollaron hipotiroidismo severo ⁽⁶⁾, que concuerda en cierta forma con las investigaciones de Choi et al., en donde se observó que los pacientes que se sometían a irradiación de los ganglios regionales supraclaviculares tenían una tasa mayor de 3,4% de hipotiroidismo frente a los pacientes sin irradiación de los ganglios supraclaviculares, con el 1,4%, lo que determinó que, si se incluía los ganglios linfáticos supraclaviculares, se aumenta el riesgo de hipotiroidismo de reciente aparición ⁽¹⁴⁾.

En la investigación de Johansen et al., en todas las pacientes se realizó radioterapia de 4 campos, que incluía mama o la pared torácica, la fosa supra e infraclavicular ipsilateral, los ganglios linfáticos ipsilaterales a lo largo de la arteria mamaria interna y la axila ipsilateral; aquí el hipotiroidismo se presentó en las 16 pacientes ⁽⁹⁾. Dicho resultado se contrapone con la investigación de Smith et al., en la cual se identificó que los pacientes con más de 4 ganglios linfáticos positivos que recibieron radiación tuvieron mayor riesgo de desarrollo de hipotiroidismo en comparación con los que tuvieron 0 ganglios positivos y no fueron expuestos a radiación ⁽⁷⁾, similar a lo publicado por Reinertsen et al., en donde los pacientes tratados con imágenes de tomografía computarizada, utilizando un sistema de planificación de tratamiento conformacional (CT-RT) que comprendía los campos tangenciales, campo anteroposterior y campo oblicuo, tuvieron una mayor tendencia de desarrollo de hipotiroidismo que los tratados con disposición de campo estandarizada, que consistía en un campo anterior supraclavicular/axilar, un campo posterior, dos campos tangenciales y un campo de electrones que cubría los ganglios linfáticos paraesternales ⁽⁸⁾.

De igual manera, Tunio et al. y Wolny-Rokicka et al., en sus investigaciones pudieron observar que la mayor parte de los pacientes tratados con radioterapia supraclavicular fueron los que desarrollaron hipotiroidismo, 3 de 10 pacientes  y  6%, respectivamente ^(10)(11), lo que concuerda con el trabajo de Kanyilmaz et al., en donde la mayoría de pacientes que desarrollaron hipotiroidismo fueron los tratados en campo de pared torácica/mama + fosa supraclavicular, 43 casos de 187 pacientes tratados ⁽¹²⁾.

Así mismo, existen coincidencias con los trabajos de Dahbi et al. y Huang et al., en donde el grupo que recibió irradiación adyuvante hipofraccionada en el área supraclavicular presentó un porcentaje de hipotiroidismo del 4% en el estudio de Dahbi, mientras que el 19.3% de los que recibieron radioterapia en la región supraclavicular presentaron hipotiroidismo, según el estudio de Huang ^(15)(16).

En el estudio de Sarkar & Govardhan, se pudo determinar que los pacientes que recibieron radiación en brazo convencional fueron los más afectados con el hipotiroidismo, con un total de 8 a los 6 meses y 9 al año del seguimiento ⁽¹³⁾.

Con base en la evidencia recopilada de los diferentes estudios publicados en la literatura, se puede determinar que los pacientes que son sometidos a una irradiación locorregional, que incluya la fosa supraclavicular, tienen más probabilidad de desarrollar hipotiroidismo.

Volumen irradiado

El impacto de hipotiroidismo también se vio relacionado con la dosis entregada; a mayor dosis, se experimenta un mayor riesgo de sufrir una hipofunción, como lo representa el estudio de Bruning et al., en donde se usó una dosis acumulada que varió de 40 Gy en 3 semanas a 50 Gy en 5 semanas ⁽⁴⁾. En el trabajo de Joensuu & Viikari, se determinó una dosis dentro del tejido tiroideo, en el campo supraclavicular, de unos 45 Gy ⁽⁵⁾, mientras que en la investigación de Cutuli et al. se entregó irradiación locorregional usando un haz mixto que depositó 20 Gy por fotones de cobalto y 30 Gy por electrones de 9 MeV, con una secuencia semanal a 2Gy por fracción, en donde se desarrolló un caso de  hipotiroidismo precoz severo ⁽⁶⁾.

En el trabajo de Johansen et al., se recibió una dosis tiroidea media individual en toda la glándula de aproximadamente 30 Gy ⁽⁹⁾, mientras que, en Reinertsen et al., evaluaron  las técnicas tradicionales de RT, en las cuales las partes blandas de la glándula tiroides no incluidas en los campos de radiación recibieron dosis de 1 a 4 Gy, en tanto que la glándula tiroides recibió como mínimo 12 Gy con RT conformacional en 3 dimensiones. Además, las dosis al 50% de la glándula tiroides fueron hasta 18 veces superiores con la técnica conformacional en 3 dimensiones de RT que con la técnica tradicional en 2 dimensiones ⁽⁸⁾.

Por otra parte, la investigación de Tunio et al. determinó que el porcentaje de volumen de la tiroides que absorbió 30 o más Gy fue superior al 50%; este es uno de los factores determinantes en el desarrollo de hipotiroidismo ⁽¹⁰⁾, en contraste con el trabajo de Kanyilmaz et al., en el que la dosis que utilizó en general fue de 50 Gy, y obtuvo un porcentaje del 21% ⁽¹²⁾. Esto coincide con la investigación de Sarkar & Govardhan, en la cual los pacientes fueron tratados con 50 Gy en 25 fracciones (brazo convencional) o 40 Gy en 15 fracciones (brazo hipofraccionado) ⁽¹³⁾.

En estudios más actuales, Dahbi et al. mostraron una asociación significativa entre el volumen tiroideo inicial y el volumen recibido de 50 Gy, 40 Gy o 30 Gy con relación a la incidencia de hipotiroidismo ⁽¹⁵⁾.

Volumen de glándula tiroides

En pocas investigaciones se ha considerado al tamaño de la glándula como un factor de riesgo para el desarrollo de hipotiroidismo en los pacientes irradiados por cáncer de mama, pero, en el estudio de Johansen et al., se planteó si los volúmenes relativamente pequeños con alta exposición a la radiación pueden ser responsables del desarrollo de hipotiroidismo después de la radioterapia ⁽⁹⁾. Ya en la investigación de Tunio et al., se determinó el volumen medio de la glándula tiroides, que fue de 19,6 cm³ en radioterapia supraclavicular y 18,7 cm³ en el grupo de control, y concluyeron que volúmenes glandulares pequeños tienen un alto riesgo de desarrollar hipotiroidismo inducido por radioterapia ⁽¹⁰⁾.

En el estudio de Wolny-Rokicka et al., el volumen medio de la glándula tiroides antes de la radioterapia fue de 1,4 (0,4-4,9) cm³ en el grupo de tratamiento, con campos tangenciales mamarios o a pared torácica, mientras que el volumen fue de 1,6 (0,2-6,9) cm³ en el grupo de radioterapia en fosa supraclavicular. En este caso, el grupo más afectado fue el de tratamiento en la fosa supraclavicular ⁽¹¹⁾.

En la investigación de Sarkar & Govardhan, el volumen medio de la tiroides era de 10,3 cc, y dedujeron que un volumen tiroideo menor a 10 cc se vio más afectado por hipotiroidismo después de la radioterapia ⁽¹³⁾, diferenciándose de los volúmenes del trabajo de Dahbi et al., que presentaban un volumen tiroideo medio de 29,5 mm³ y, para el grupo de control, de 28,9 mm³, en donde se evidenció una asociación significativa entre el volumen tiroideo inicial y el volumen que recibió dosis de 50  Gy, 40  Gy o 30  Gy con relación a la probabilidad de desarrollo de hipotiroidismo(15).

Limitaciones del estudio

En el presente estudio se encontraron varias dificultades al buscar artículos sobre el hipotiroidismo desarrollado por radioterapia, por cuanto no existen muchos estudios prospectivos y aleatorizados que sean confiables y estén actualizados. Este aspecto es importante tanto por el hecho de tener un mejor conocimiento del tema como para hacer un seguimiento adecuado de los pacientes.

Conclusiones

En esta revisión bibliográfica, se determinó que la glándula tiroides es un órgano de riesgo en todos los pacientes con cáncer de mama tratados con radioterapia, que puede desencadenar en el desarrollo de hipotiroidismo influenciado por diversos aspectos, como distribución de la radiación, volumen tiroideo irradiado, el tamaño de la glándula tiroides y la necesidad o no de aplicar tratamiento en la fosa supraclavicular en los pacientes con enfermedad locorregional maligna de la mama. Los pacientes tratados con irradiación locorregional, volumen de radiación elevado y una glándula tiroides pequeña son los que tienen un riesgo mayor y necesitan un seguimiento más riguroso y estricto luego del tratamiento.

Independientemente del tratamiento impartido, todos los pacientes con cáncer de mama tratados con radioterapia deben realizarse un control de hormonas tiroideas para detectar de forma oportuna el desarrollo de hipotiroidismo y poder suministrar el tratamiento; así se evitarán repercusiones en la calidad de vida de los pacientes.