Hepatotoxicidad por agentes quimioterápicos, escala de RUCAM, y su correlación con hiperferritinemia: Una propuesta de estudio

La hepatotoxicidad por drogas tiene una incidencia anual estimada entre 10 y 15 por cada 10.000 a 100.000 personas expuestas a medicamentos recetados. Representa aproximadamente el 10 por ciento de todos los casos de hepatitis aguda, y es la causa más común de insuficiencia hepática aguda en los Estados Unidos. DILI (siglas de hepatotoxicidad por drogas en inglés) es también la razón más frecuentemente citada para la retirada de medicamentos del mercado.(1)

A pesar del muy alto consumo de fármacos en la comunidad, la enfermedad hepática inducida por medicamentos es poco frecuente en la población general, pues representa el 1% de los pacientes que han sido hospitalizados con ictericia, y el 1% de quienes han sido atendidos en los servicios de medicina interna, de este

grupo de pacientes, el 40%-50% llevan a la insuficiencia hepática aguda, y luego de 6 meses de evolución de la enfermedad, 1 de cada 10 pacientes requiere trasplante hepático o fallece, y 1 de cada 5 llega a tener enfermedad hepática crónica. (2)

Los factores de riesgo relacionados con el paciente, y comúnmente asociados con las reacciones adversas a nivel de hígado, corresponden a ciertos rasgos genéticos, la edad, el sexo, los trastornos metabólicos, hormonales, consumo de alcohol, consumo simultáneo de otros fármacos, así como la presencia de enfermedades subyacentes. En general, los adultos tienen un mayor riesgo de DILI y las mujeres pueden ser más susceptibles que los hombres. (3)

En el otro lado de los factores de riesgo, hay que considerar ciertas características del medicamento como la composición, la dosis, su metabolismo y el consumo previo del mismo, así como el uso concomitante de otros medicamentos que se metabolizan en el hígado.

El tipo de lesión hepática que se produce abarca un amplio espectro de patrones clínicos: hepatitis aguda, hepatitis crónica, colestasis, esteatosis hepática, obstrucción sinusoidal, hiperplasia nodular regenerativa y cirrosis. (4)

Según el tiempo de evolución, pueden ser agudas o crónicas, si es de menos de tres meses se trata de lesión aguda y si es de mayor tiempo estaríamos frente a una lesión crónica.

De este grupo de lesiones, la colestasis representa el principal patrón clínico de DILI, teniendo una mejor tasa de supervivencia general, pero también se asocia a una mayor probabilidad de evolucionar a enfermedad hepática crónica.

Habitualmente, los pacientes mejoran al retirar el medicamento que causa el daño, por lo que otras terapias como la hemodiálisis y el trasplante deben reservarse para pacientes muy seleccionados. (2)

Por otra parte, el mecanismo por el cual los fármacos pueden producir lesión hepática es complejo, y se puede manifestar de dos maneras: la lesión intrínseca o que es predecible y reproducible, y la que lo hace como hepatotoxinas idiosincrásicas, que no es predecible ni reproducible, y no depende de la dosis. En la forma intrínseca lo hace de manera directa o indirecta a través de radicales libres, peroxidación y moléculas electrofílicas, y en el mecanismo idiosincrásico lo hace ya sea por idiosincrasia inmunológica o metabólica. (2)

Un grupo importante de fármacos son los utilizados en la quimioterapia de los tumores malignos, la mayoría de agentes antineoplásicos se metabolizan en el hígado y algunos de ellos son hepatotóxicos, se describen entre ellos a la asparginasa, carboplatino, citarabina, dacarbacina, hidroxiurea, mercaptopurina, metrotexato, nitrosoueras, tioguanina, y algunos inmunomoduladores que se asocian a los tratamientos, como azatioprina, ciclofosfamida, algunos esteroides y sus inhibidores como tamoxifeno.

La quimioterapia indudablemente es útil en el tratamiento anticanceroso; pero como se ha dicho, su uso ocasionalmente puede producir lesiones hepáticas a veces graves que obliga a suspenderlos con los consiguientes conflictos para el paciente y el medico sumándose morbilidad a la ya delicada situación de salud, entre ellas pueden ser esteatosis, esteatohepatitis, hepatitis aguda, síndrome colestásico, insuficiencia hepatocelular, cirrosis. En el caso de algunos fármacos la probabilidad de hepatotoxicidad se considera como definida y se describen entre ellos al tamoxifeno, everolimus y metotrexato, y en otro grupo se encuentran aquellos que se considera como probable la posibilidad de hepatotoxicidad tales como la flutamida, etopósido, imatinib, ipilimumab, oxaliplatino, temozolomida, tioguanina, glatiramer, azatioprina e infliximab. (5)

Se conoce, además, que en el caso de algunos fármacos, como el del metrotexato, la reexposición o la combinación con otros fármacos hepatotóxico potencian la posibilidad de reacciones adversas, en cuyo caso se deberá valorar el riesgo beneficio para el paciente. (6)

Para el diagnóstico de la lesión hepática, se pueden utilizar pruebas histológicas, bioquímicas y tal vez de imagen. El estudio histopatológico mediante la biopsia es de máxima utilidad y fiabilidad, sin embargo, no siempre es posible por diversas razones: aceptación del paciente, alteraciones en la coagulación… En la práctica clínica, las lesiones hepatotóxicas se clasifican utilizando las pruebas bioquímicas.

Entre ellas, las comúnmente utilizadas son las aminotransferasas, estas enzimas intracelulares se liberan cuando se dañan los hepatocitos, las proteínas totales, la albúmina, el tiempo de protrombina, bilirrubinas, GGT, fosfatasa alcalina; también se han utilizado las concentraciones séricas de lipoproteínas, ceruloplasmina, ferritina y alfa-1 antitripsina.

El consenso internacional del Council for Internacional Organizations of Medical Sciences (CIOMS) considera que hay daño hepático cuando las enzimas hepáticas se incrementan en más de dos veces el límite superior normal (LSN). Las lesiones se clasifican en hepatocelular, colestásica o mixta; en concordancia, se establece que hay lesión hepatocelular cuando existe incremento aislado de alanina aminotransferasa (ALT) >2 veces el LSN o una relación, entre ALT/ fosfatasa alcalina (FA) >5. Por otro lado, la ley de Hy considera que existe este tipo de lesión con valores de ALT >3 veces sobre el límite superior normal, lesión colestásica cuando existe un incremento aislado de FA >2 veces a el LSN o una relación <2, y la lesión de tipo mixta cuando se observa ALT y FA >2 veces el LSN y una relación >2, pero <5. (3)

Al momento de valorar un hepatograma alterado con sospecha de DILI y establecer la causalidad con determinado fármaco, es un reto aún no resuelto completa y satisfactoriamente pues no existe un biomarcador de hepatotoxicidad confiable y específico.

Por esta razón, en el año 1993 se planteó un modelo de causalidad, el Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM), validado y considerado como el gold standard de diagnóstico, especialmente en pacientes que ya han recibido con anterioridad una determinada droga. (7)

Este modelo considera algunos aspectos clínicos, como tiempo de inicio de la hepatopatía, su duración, factores de riesgo, uso simultáneo de otras drogas y exclusión de otras causas.