Niveles de TSH y riesgo de malignidad en pacientes con nódulos tiroideos categoría IV BETHESDA

3. Fisiopatología de la tiroides

Las anomalías más comunes del sistema endócrino generalmente ocurren por trastornos en la secreción de hormonas tiroideas, como la concentración de TSH, que afectan al funcionamiento del Sistema Nervioso Central (SNC). La acción de las hormonas es pleiotrópica, por lo que su disfunción puede tener repercusión multiorgánica (12). Entre las alteraciones más comunes están el hipo e hipertiroidismo, y ambos pueden reflejarse en el desarrollo de bocio a partir de la estimulación de la glándula.
Se define al hipotiroidismo como la destrucción autoinmunitaria de la glándula (1). Esta situación se debe a que los anticuerpos pueden bloquear la síntesis de hormonas por causas como: falla hipotalámica o hipofisaria, deficiencia de yodo, o en consecuencia a la extirpación quirúrgica de la glándula tiroides, provocada por hipertiroidismo. La patología, se caracteriza por la existencia de concentraciones de TSH por encima del límite superior del rango de referencia, en presencia de concentraciones normales de T4 libre. Además, sus niveles de T3 y T4 sufren una disminución en su concentración y provoca síntomas, como disminución del metabolismo basal, aumento de peso sin incremento de ingesta de alimentos, intolerancia al frío, entre otros. La etiología del hipotiroidismo subclínico puede darse por mutaciones en el gen receptor de TSH, mutaciones de DUOX2, síndromes genéticos como el de Down, exposición a radiación, entre otros (1-12).
El hipertiroidismo, por el contrario, refleja una sintomatología relacionada con pérdida de peso acompañado de aumento en la ingesta de alimentos, frecuencia cardiaca elevada, temblor y debilidad muscular (1). En el estudio “Hipertiroidismo y patogénesis”, Martínez Sánchez (13), presentan al hipertiroidismo como un exceso de hormonas tiroideas secretada por la glándula, y añaden que la concentración de TSH puede disminuir o aumentar, dependiendo de su origen. En el caso de que sea la enfermedad de Graves la causante, es decir, que el daño sea a nivel tiroideo, la concentración de TSH disminuye por las elevadas concentraciones de T3. Si el daño es a nivel hipotálamo-hipofisario, los niveles de TSH van a verse disminuidos. En  este caso, la etiología común es la enfermedad de Graves, que se genera a causa de la pérdida de la inmunotolerancia con el desarrollo de autoanticuerpos que estimulan el receptor de TSH de las células foliculares (13).
Citando a la investigación de Hernández (2), es importante adicionar que, “en ocasiones, alteraciones en el mecanismo de descenso embriológico pueden originar quistes tiroglosos o tejido tiroideo aberrante de la glándula” lo que puede dar como resultado, irregularidades en la producción hormonal, desde que el feto se encuentra en gestación.

1.4. Cáncer de tiroides

El cáncer de tiroides es catalogado como la neoplasia maligna más común del sistema endócrino y se encuentra clasificada por etapas, estadios, lugar de procedencia, tamaño de propagación, malignidad, entre otros. Puede desencadenarse por factores asociados en el desarrollo embrionario de la glándula, herencia familiar, o por mutaciones de carácter epigenético, que alteran a las células y hacen que sigan creciendo y multiplicándose rápidamente (2).
Entre la clasificación del cáncer diferenciado de tiroides (CDT), se incluyen el cáncer papilar de tiroides (CPT), que representa actualmente el 80% de los casos, seguido del cáncer folicular de tiroides (CFT), con un 10 al 20%, y un subtipo menos frecuente, el de células de Hürtle (14). Finalmente, el tipo de cáncer producido en las células C, conocido como cáncer medular de tiroides (CMT), que representa del 5 al 10% de los casos.
1.4.1. Etiología
La Sociedad Americana del Cáncer menciona que la procedencia del cáncer de tiroides se debe a genes heredados por sus antecesores, o por alteraciones que puedan tener estos debido a algún factor que modifique la constitución celular de la glándula a lo largo de la vida. Ciertos cambios ocurridos en el ADN, a causa de genes que contiene instrucciones para controlar a las células, pueden ser los causantes de que las células se conviertan en cancerosas.
1.4.1.1. Base molecular del cáncer
El ciclo celular es la coordinación de varios procesos encargados de la duplicación y activación metabólica del material genético y de la repartición de este a través de la segregación de cromosomas hacia las células hijas. Este conjunto de procesos es conocido como la regulación intra y extracelular, y su número de divisiones son controladas por el proceso de muerte celular, conocido como apoptosis (15).
Este proceso se lo menciona también como una muerte celular programada, ya sea porque las células se han producido por exceso o porque forman parte de estructuras transitorias durante el funcionamiento adecuado del organismo en el que participan. Debido a factores externos, pueden existir errores en la división celular, en la que se encuentran implicados pocos o demasiados cromosomas en las células hijas (16).
La apoptosis presenta características morfológicas y bioquímicas, mediante las cuales las células experimentan una cascada de destrucción y son fundamentales para mantener la homeostasis celular normal. Este mecanismo requiere de genes específicos para desencadenarse o activarse, que provocan mutaciones que alteran sus funciones. La acumulación de daños en genes, cuyos productos controlan funciones esenciales para la célula, hace que no se pueda completar un correcto ciclo en la muerte celular y conduce a desencadenar lo que comúnmente se denomina célula cancerígena. Este tipo de células que forman parte de los tumores malignos presentan dos características que las distinguen de las normales: se reproducen de manera descontrolada, y son capaces de invadir y colonizar tejidos y órganos distantes en lugares donde normalmente no pueden crecer (16-17).
El término “ambiental” subyace de cualquier defecto adquirido, causado por agentes exógenos o productos endógenos del metabolismo celular, que pueden generar compuestos prooxidantes como especies reactivas de oxígeno (ROS), las cuales son moléculas altamente reactivas y de vida corta. Estas se han implicado en la activación de diversas vías de señalización celular, incluida la activación del supresor de tumores p53, que puede activar la supervivencia celular y el proceso de muerte como la apoptosis, además de generar el conocido estrés oxidativo, que cuando la variedad de defensas del organismo no lo pueden controlar, altera los mecanismos y las vías de señalización (19).
La formación de un tumor se debe a la expansión clonal de una célula precursora que ha sido afectada por una alteración genética. Existen cuatro tipos de genes reguladores: los protooncogenes, inhibidores del crecimiento, genes implicados en la reparación del ADN y los promotores del crecimiento. Para un funcionamiento normal de un gen, es necesaria la presencia de ambos alelos, para que pueda comportarse correctamente.
La discapacidad en los genes puede predisponer a las células a mutaciones extensas en el genoma y, por ende, a la transformación neoplásica. A nivel molecular, la progresión tumoral se la asocia a diversas mutaciones acumuladas en diferentes células, que tienen la capacidad de generar subclones que se caracterizan por su capacidad de invadir, crecer, metastatizar y resistir a tratamiento (9).

1.4.2. Antecedentes
1.4.2.1. Antecedentes de cáncer de tiroides familiar
El cáncer medular de tiroides (CMT) representa del 5 al 10% de los tipos de cáncer y aproximadamente el 25% de estos se asocian a condiciones genéticas. Esta porción es clasificada como carcinoma medular de tiroides familiar (CMTF), que según la Organización Mundial en Línea de Herencia Mendeliana (OMIM por sus siglas en inglés), es catalogada como autosómica dominante con una penetrancia del 80%. El CMTF es producido por mutaciones germinales en el gen RET (locus 10q11.2) y los pacientes que son portadores tienen una probabilidad del 50% de heredar la mutación a su descendencia (18).
Cuando un paciente ha sido sometido al respectivo protocolo referente al descarte de patologías tiroideas y los resultados reflejan características referentes a CMT, es muy importante por parte del personal médico indagar en antecedentes familiares, para descartar si son parte de la herencia de esta mutación. El diagnóstico de CMTF se establece cuando existen más de 4 personas afectadas en una familia, por lo que el asesoramiento y seguimiento genético en estos pacientes se convierte en una clave para la exploración de la patología, a través de la detección del gen RET por medio de exámenes moleculares.
1.4.2.2. Irradiación cervical en la infancia
Las radiaciones electromagnéticas, como rayos X, rayos γ y en partículas, pueden ser todas cancerígenas. En los humanos existe una jerarquía de sensibilidad de los tejidos ante agentes irradiantes, la cual tiene el siguiente orden: leucemia mieloide aguda y crónica, seguido del cáncer de tiroides, cáncer de mama, pulmones y glándulas salivales (9).
La glándula tiroides puede ser afectada por su exposición a la radiación en algún determinado periodo de vida. Entre los grupos más vulnerables, se encuentran pacientes infantes que han sido sometidos a radiografías, por algún tipo de tratamiento médico, o accidentalmente (exposición de tipo nuclear), en edades tempranas y también aquellos pacientes que han recibido tratamiento de radioterapia en casos de cánceres de cabeza o cuello. Los niños tienen una mayor probabilidad de desarrollar algún tipo de alteración ante esta clase de exposición, ya que la glándula es un órgano sensible a la radiación (21).
Los tipos de trastornos tiroideos que pueden presentarse en este grupo de personas son el hipo e hipertiroidismo y la presencia de nódulos, que tienen la probabilidad de desarrollarse en cáncer. El periodo para presentar alguna alteración tiroidea de tipo nodular puede variar dependiendo del caso del paciente y de la cantidad de veces que ha sido sometido a radiación, pero generalmente ocurre entre 8 a 50 años después a la exposición, por tal motivo, a estos pacientes se recomienda un seguimiento de por vida, ya que cualquier célula puede ser transformada en cancerosa por una exposición ante energía radiante (21).

1.4.3. Estadísticas
La Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC) reúne una de las más grandes bases de datos de referencia, que se centran en las estimaciones de una plataforma conocida como Global Cancer Observatory (GCO, por sus siglas en inglés), que presenta estadísticas mundiales en donde han sido evaluados 185 países o territorios, para 36 tipos de cáncer, con el objetivo de informar sobre el control y la investigación.
En el año 2020, se destaca que el número estimado de casos nuevos en todo el mundo, incluyendo ambos sexos y en todas las edades, tiene un total de 19 292 789, y entre los más frecuentes destacan: cáncer de mama, próstata, colorrectal, tiroides, cérvix uterino, pulmón, estómago, entre otros.
Para el año 2021, según la Sociedad Americana del Cáncer, la cifra de personas afectadas por cáncer de tiroides en Estados Unidos es de alrededor de 44 280 nuevos casos y con una mortalidad de aproximadamente 2 200 personas, adicionando que la tasa de mortalidad de cáncer de tiroides, desde el año 2009 al 2018, ha aumentado un 0.6% por año, recalcando su mayor índice de incidencia en mujeres que en hombres (22).
Al mencionar que el cáncer de tiroides ha presentado un crecimiento significativo en la actualidad y que, además, es considerada la neoplasia endócrina más común, se hace un enfoque referente a sus cifras a nivel mundial, nacional, regional y local, con el objetivo de analizar el comportamiento de esta patología, a través de estudios y comparaciones de investigaciones, con el fin de aportar con datos como incidencia y mortalidad a la problemática y de conocer la situación del cáncer de tiroides en nuestro medio.
Según la IARC, la frecuencia del cáncer de tiroides es de 586 602 casos a nivel global, y 63 368 casos en América Latina y el Caribe. A nivel local, el Registro de Tumores Loja (RTL), en su última actualización, menciona que existen 1 685 casos de cáncer de tiroides en todo el Ecuador, confirmando que en la ciudad de Loja se registran 111 casos, 86 en mujeres y 25 en hombres, representando un total de 4.7 y 2% de tumores malignos respectivamente, con una relación M:H de 3.44 (23).
El cáncer de tiroides en la ciudad de Loja se encuentra en un 40% de los casos que se diagnostican en un estadio avanzado.
Debido a la falta de cultura correspondiente a la enfermedad y a la ausencia de síntomas, su detección es tardía. Es importante mencionar que las tasas de incidencia pueden variar de manera amplia con causas potenciales, relacionadas con la raza, diferencias étnicas, geográficas y medioambientales, como el exceso o la deficiencia de yodo (23-24)

5. Relación nódulos tiroideos y TSH

El nódulo tiroideo es una tumefacción delimitada palpable dentro de la glándula tiroidea normal (9), se lo puede clasificar como maligno o benigno, debido a las características peculiares clínicas y biológicas de cada uno. Un adenoma folicular solitario se lo considera benigno y, desde la perspectiva clínica, no es precursor de carcinoma. Sin embargo, Kummar (9) sustenta que los carcinomas foliculares pueden originarse a partir de un adenoma folicular. La producción hormonal en los adenomas funcionales (adenomas tóxicos) es independiente de la estimulación de TSH. En este tipo de adenomas, se han detectado mutaciones somáticas de la vía de señalización del receptor de TSH. Estas mutaciones potencian al receptor y permiten a la célula folicular secretar hormona tiroidea con independencia (25).
Según la investigación “Una actualización de 2019 sobre los adenomas pituitarios que secretan TSH”, realizada por Santiago Peña (19), cuando se encuentra la TSH elevada, o en el límite superior de la normalidad, conlleva un alto riesgo de malignidad en el nódulo, por lo que todo nódulo debe ser evaluado con un análisis bioquímico de las hormonas tiroideas. En la presencia de un nódulo, si la TSH refleja niveles de concentraciones bajas, se puede indicar que un nódulo está produciendo en forma autónoma altos niveles de hormonas tiroideas (T3 y T4).
La cuantificación de hormonas sirve como método clínico complementario en el análisis de nódulos tiroideos para definir la naturaleza de la lesión ocurrida, además, es acompañada del análisis citológico del tejido afectado, junto con radiografías, ultrasonidos, etc. Recientes estudios citados por Turcios (21), sugieren que un valor elevado de TSH puede ser predictor de malignidad en un nódulo de tiroides, ya que orientará la funcionalidad del nódulo.

6. Diagnóstico y valoración clínica

Para poder otorgar un diagnóstico acertado, es necesario pasar por algunos procedimientos que permitan realizar el análisis de todas las funciones y características morfológicas de la glándula, que incluyen inspección física y semiológica, análisis químicos sanguíneos, ecografías, radiografías y, uno de los más importantes, el análisis histológico realizado a partir de una biopsia o punción, que se describe a continuación.

6.1. Punción por aspiración con aguja fina (PAAF)
Técnica en la que se extrae una pequeña porción del nódulo localizado mediante una punción, que, posteriormente, se la tiñe con hematoxilina para su diferenciación celular. Dicha técnica ha tenido una evolución en la interpretación, por lo que en la actualidad se considera de criterio fundamental el Sistema Bethesda, en donde se establecen seis categorías que definen su riesgo de malignidad y el debido procedimiento y tratamiento (3-19).
1.6.1.1. Introducción del Sistema Bethesda
Después de tener una serie de informes de PAAF, los cuales no eran descriptivos ni comparables con el resto de los casos, en el año 2007, en la ciudad de Bethesda (Estados Unidos), después de la reunión multidisciplinar de expertos en patología tiroidea, se elabora el manual de Nomenclatura y sistemática de elaboración de informes de PAAF de tiroides (19). Este tiene como objetivo utilizar una terminología uniforme de la neoplasia y en él se establecen seis categorías diagnósticas, indicando en cada una su riesgo de malignidad, además del manejo y tratamiento adecuado para el paciente. Se menciona también que en el año 2018, después de que el sistema tuvo cuestionamientos y existieron algunas controversias con respecto a su clasificación junto con su nivel de malignidad y tratamiento especificado, se realiza una actualización del sistema con base en análisis moleculares y citológicos (5).
En los últimos años, esta técnica ha demostrado ser uno de los métodos más útiles para el estudio de nódulos tiroideos, pues no es invasiva, es de bajo costo, no compromete la estabilidad del paciente y, además, se ha disminuido el número de intervenciones por lesiones benignas (19). Se ha seleccionado el Sistema Bethesda como estándar de referencia preoperatoria en la caracterización de nódulos tiroideos a nivel mundial y cuenta con la aceptación y respaldo de la Sociedad Americana de Tiroides.

1.6.1.2. Clasificación
1.6.1.2.1. Categoría I, no diagnóstica o insatisfactoria
En esta categoría se clasifican aquellas muestras que no se pueden identificar pues poseen una mala calidad y un número disminuido de células, ya sea porque existe una cantidad de sangre oculta en las placas o porque el frotis tiene un grosor por el que no se pueda realizar la observación. Para poder conferir una clasificación, se necesita que la muestra posea más de seis grupos con diez células foliculares como mínimo. En la categoría I, no diagnóstica insatisfactoria, se pueden observar muestras que contienen material hemático, músculo, células cilíndricas de tipo respiratorio y células foliculares típicas en monocapa. Su riesgo de malignidad es del 5 al 10%, por lo que el sistema recomienda en esta clasificación volver a realizar el examen junto con una ecografía (25).
1.6.1.2.2. Categoría II, Benigna
Es una de las más frecuentes, generalmente entre el 60 y el 70% son casos de nódulos foliculares, tiroiditis linfocítica, granulomatosa, aguda y de Riedel. Según Fernández-Trujillo (25), estos son extendidos con abundante coloide y folículos grandes distendidos, revestidos por células epiteliales cuboideas en monocapa. Generalmente, se encuentra un nódulo folicular benigno, que consiste en células foliculares benignas que pueden generarse tras un bocio multindular o un adenoma folicular. Este tipo de estructuras pueden ser inespecíficas, por lo que se recomienda de la misma forma que en la clasificación anterior, el acompañamiento de ecografía (26).
1.6.1.2.3. Categoría III, atipia de significado indeterminado
Las células linfoides o epiteliales de nódulos mixtos macro y microfoliculares presentan atipia citológica, y se las clasifica de carácter indeterminado debido a la dificultad de su identificación citológica, razón por la cual no es posible catalogarlas como benignas, sospechosas o malignas. Habitualmente, en el estudio microscópico, se observan microfolículos con escaso coloide, y células histocitoides con núcleos grandes y nucleolo prominente. Con frecuencia, estos casos pueden ocurrir en pacientes que han sido tratados con yodo radiactivo, carbimazol u otros agentes farmacológicos, debido a un hipotiroidismo.
Dicha categoría puede recibir también el nombre de lesión folicular de resultado indeterminado y corresponde del 3 al 6% de los casos de punciones realizadas. Esta categoría es considerada como el último recurso de clasificación, y se recomienda una subclasificación de la atipia, como atipia citológica, atipia arquitecturales, es decir, microfolículos, o abundantes células de Hürthle, para precisar el diagnóstico y también se lo acompaña de ecografía (19).
1.6.1.2.4. Categoría IV, neoplasia folicular o sospechosa de neoplasia folicular
Esta fue la categoría que más controversia tuvo referente al diagnóstico y manejo terapéutico del paciente, por lo que, en la última actualización del año 2018, se incluyeron ciertos criterios citológicos referentes a la constitución y morfología celular. Se presentan nódulos que reflejan células formadas por macrofolículos y que poseen poco o nulo material coloide, aquí las células foliculares contienen núcleos uniformes con escaso citoplasma. En este nivel se incluyen también neoplasias de células oncocíticas y los tumores producidos por las células de Hürtle. Con la PAAF no se puede llegar a distinguir las vascularizaciones del carcinoma y la carencia de estas se reflejaría en un adenoma. Por tal motivo, en este tipo de pacientes se recomienda realizar una lobectomía junto con ecografía (25).
1.6.1.2.5. Categoría V, sospechosa de malignidad
En la categoría V, se incluyen las lesiones sospechosas de carcinoma papilar, medular, de linfoma y sospechosas de malignidad no especificada. En tinción Giemsa, a estas células se las observa con núcleos pálidos, vacíos en vidrio esmerilado, con hendiduras y pseudoinclusiones nucleares (19). La PAAF muestra mínimas variantes de carcinoma papilar de tiroides y un nódulo folicular benignos, por lo que el sistema de clasificación Bethesda en estos pacientes, recomienda la lobectomía o tiroidectomía junto con exámenes de ecografía para diferenciar estructuras (26).
1.6.1.2.6. Categoría VI, maligno
La predicción de malignidad en esta categoría se basa en los nódulos que presentan características, como agrandamiento nuclear, irregularidad, pseudoinclusiones, alargamiento, entre otros. Incluye casos de carcinoma papilar y medular, con sus variantes: carcinoma pobremente diferenciado, carcinoma indiferenciado, es decir, anaplásico, linfoma y metástasis. El tumor maligno más frecuente, en un 85%, es el carcinoma papilar, en donde se observan células con núcleos grandes, superposición nuclear con aclaramiento de la cromatina y acentuación de la membrana nuclear (19).

6.2. Ecografías y exámenes complementarios

La evaluación ecográfica es una valoración simple y segura que no significa riesgo al paciente, puede detectar la presencia de nódulos superiores a 3 mm y quistes de 2mm. Se la utiliza como complemento a la PAAF del nódulo tiroideo y sirve para el análisis de características, tales como tamaño, forma, ecogenicidad, composición, ya sea quística, sólida o mixta. También indica la presencia de calcificaciones en el nódulo, vascularización interna desorganizada, bordes e irregularidades, entre otros, que pueden asociarse con algún tipo de malignidad. La PAAF se la utiliza junto con la ecografía para establecer una relación y un valor predictivo de características que no se pueden observar a simple vista en un eco (8-26).

6.3 Marcadores moleculares

Fenómenos genéticos específicos participan en la patogenia de las cuatro variantes histológicas principales del cáncer tiroideo. El conocimiento molecular del componente genético del proceso neoplásico sirve para efectuar estrategias de detección oportuna de mutaciones en genes específicos. La metodología de análisis masivo de genes, como los que se menciona en la tabla 2, y la implementación de la bioinformática para su interpretación, tienen la finalidad de alcanzar un análisis certero en una enfermedad de carácter hereditario (19)