Terápia fotodinámica y sus aplicaciones. Revisión del estado del arte

INTRODUCCIÓN

La terapia fotodinámica es una alternativa de tratamiento mínimamente invasiva, inicialmente empleada en el tratamiento de lesiones cutáneas con resultados altamente efectivos, a razón de obtener mejoras en periodos de aplicación no prolongados y económicamente moderados. Por tal motivo su evolución ha sido acelerada, siendo objeto del estudio y desarrollo de un sin número de nuevas aplicaciones de distinta complejidad. La TFD implica una reacción fotoquímica en frío que se activa con los fármacos fotosensibilizantes empleados expuestos a una longitud de onda determinada, teniendo como resultado la destrucción celular por un proceso de oxidación de los radicales libres (1).
En el presente trabajo se muestra una recopilación de información en base a la cual se define el tratamiento en mención desde sus inicios, pasando por su evolución en relación al tiempo, los fotosensibilizadores que pueden ser utilizados, las diversas alternativas de fuentes de luz y finalmente las principales aplicaciones en las cuales se le atribuyen resultados positivos.

TERAPIA FOTODINÁMICA
Sus inicios se remontan a los antiguos egipcios hace más de 4000 años atrás, los cuales la empleaban para el tratamiento de vitíligo al realizar una combinación vía oral de la planta Amni Majus más luz solar (2). Además, los griegos y los indios emplearon este conocimiento con la ayuda de las semillas de Psoralea Corylifolia para curar la psoriasis y el vitíligo. Con la llegada de Siglo XX, los estudios realizados por Oscar Raab y Hermann von Tappeiner, descubren las propiedades fotosensibilizantes de la adicrina que en combinación con la luz producen la muerte de cultivos bacterianos además de los efectos de este colorante en protozoos (3). En 1903 von Tapiener y Jesionek utilizó eosina tópica para el tratamiento de tumores (4). En 1960, Samuel Schwartz mostró que los tejidos neoplásicos con una mezcla de porfirinas (hematoporfirina derivada o HpD) eran fluorescentes con luz ultravioleta. A comienzos de los años setenta, Dougherty y colaboradores establecieron un protocolo para la producción de HpD a gran escala al tiempo que se desarrollaban fuentes de luz apropiadas que permitían acceder a órganos internos como vejiga, pulmón y esófago (5,6) y posteriormente demostraron que el derivado de hematoporfirina y la luz roja podrían destruir selectivamente las células tumorales sin afectar el tejido sano (7).
La TFD, es una modalidad terapéutica mínimamente invasiva y se ha investigado con la finalidad de tener múltiples aplicaciones, y ampliamente ha sido utilizada para el tratamiento clínico de varios tipos de cáncer, trastornos no oncológicos y enfermedades infecciosas (8,9) y es considerada como un nuevo y prometedor método para el tratamiento y erradicación microbiana (10).
La TFD ha sido aprobada clínicamente para el tratamiento de enfermedades dermatológicas no tumorales (11) al igual que para enfermedades infecciosas de la piel, tales como el acné y verrugas virales, y a través de varios estudios realizados se ha confirmado su eficiencia en el tratamiento de infecciones bacterianas y sus biofilms (12,13).
Para la aplicación de esta técnica, es necesario que exista la presencia de tres elementos fundamentes: un fotosensibilizador, una fuente de luz con una determinada longitud de onda y la disponibilidad de oxígeno molecular en el tejido a ser tratado (14), por cuanto la TFD se basa en la capacidad que poseen los fotosensibilizadores de activarse con la aplicación de luz visible con una longitud de onda específica e interactuar con el oxígeno molecular cuya finalidad es la producción de especies de oxígeno citotóxicas y radicales libres que destruyen selectivamente células que proliferan rápidamente.

 Fosensibilizadores

 Un fotosensibilizador es todo aquel compuesto capaz de absorber luz con una longitud de onda determinada y de transformarla en energía útil. El tener un buen fotosensibilizador al alcance no es suficiente al aplicar la TFD, por cuanto, es el 50% del tratamiento mientras que el otro 50% depende de la irradiación de luz aplicada y la intensidad deseada en el entorno clínico (17). Actualmente, un
amplio número de agentes fotosensibilizadores se han probado en experimentos de TFD, siendo una modalidad propicia de tratamiento de varias afecciones cutáneas (18). Es importante mencionar que los principales fotosensibilizadores son derivados de porfirina, clorina, ftalocianinas y porficenos (19). De la misma manera, dentro de los fotosensibilizadores que han sido empleados en los tratamientos con TFD con resultados positivos tenemos: El Azul de Metileno (AM), Ácido 5 Aminolevulínico (ALA), Metilaminolevulinato (MAL) (20), al igual que la Hipocrelina, Violeta de Metileno, Tionina, Verde de Metileno, Azul de Nilo y Rodanima 123 (18). De igual manera se han efectuado estudios enfocados a la inactivación fotodinámica de bacterias para lo cual se han utilizado como fotosensibilizadores a porfirinas (21), azul de toluidina (22), fenotizina (23), rosa de bengala y merocianina 540 (24), cada uno de ellos con incidencia directa sobre una bacteria determinada y sus parámetros de irradiación específicos para que puedan ser activados (25).

• Fuentes de Luz

La iluminación en la TFD no sólo cumple la función de activar el agente fotosensibilizador, sino que ayuda a la orientación de la lesión, esta doble función es única y mejora los resultados por cuanto sólo la región afectada se somete a la iluminación,siendo necesaria de esta manera, una iluminación precisa no sólo para lograr una activación adecuada del fotosensibilizador sino también para la ablación
de la lesión y preservación del tejido sano (26).

La luz utilizada en el tratamiento de TFD, generalmente pertenece a la parte visible del espectro luminoso (400-700nm). Este tipo de luz posee un bajo potencial para inducir mutaciones o ser promotora de tumores, a razón de que lo que se busca crear es un efecto fotoquímico más no térmico (27).
Las fuentes de luz para la TFD pueden ser variadas e ir desde un bulbo de luz ordinario, una matriz de diodos de emisión de un espectro de banda ancha coherente (28) hasta fuentes de luz láser que han venido siendo utilizadas y se encuentran actualmente disponibles para el tratamiento con TFD (3). En este tipo de tratamientos, la luz utilizada puede ser coherente o no coherente, razón por la cual, en la
actualidad, los diodos laser regulables son los más utilizados por cuanto permiten adaptar la longitud de onda emitida al rango de absorción del fotosensibilizador utilizado (29); más recientemente, las matrices LED han demostrado ser eficaces y un medio
menos costoso de suministro de luz. Los avances en la tecnología LED han proporcionado mayor potencia y características espectrales más estrechas por lo que es una alternativa deseable ante los láseres. (30). De igual manera es importante considerar que el desarrollo de fuentes de luz flexibles mejoraría considerablemente la homogeneidad del suministro de luz, razón por la cual se plantea como opción, la integración de la fibra óptica en las estructuras flexibles, siendo una alternativa interesante (31).

APLICACIONES DE LA TERAPIA FOTODINÁMICA

Entorno a la TFD, se han desarrollado múltiples estudios clínicos con los cuales se ha podido comprobar las diversas aplicaciones que se le puede dar, evidenciando resultados positivos a diferente escala, acorde a la característica del lugar en donde sea aplicada y al método seleccionado.
Dentro de las principales aplicaciones tenemos las siguientes:

• TFD en lesiones virales
Inicialmente, muchos estudios clínicos de la TFD en  enfermedades infecciosas fueron dirigidos hacia lesiones virales, comúnmente fue probada para tratar lesiones de herpes simple, siendo la queratitis provocada por herpes, curada con la inactivación viral fotodinámica con proflavina (32), de la misma manera la aplicación tópica del azul de metileno y rojo neutro, erradicó el herpes genial sin conseguir evitar su recurrencia (33), de la misma manera con el uso tópico de fotosensibilizadores como el ALA o TFD-MAL se ha tratado casos de condiloma en la vulva, la vagina y el pene (34), en los cuales fue demostrada la acumulación de PPIX en las lesiones (35).

• TFD en infecciones dermatológicas no virales. Acné
El acné vulgaris es el desorden dermatológico más común en personas entre los 15 y 17 años de edad a pesar que existen casos que persiste hasta la edad adulta, es una enfermedad multifactorial pero generalmente es definida como un desorden de las glándulas sebáceas (36). La bacteria que predomina en estos casos es la Propionibacterium acnés la cual produce de forma natural porfirinas protoporfirina IX y coproporfirina III (37), lo cual hace innecesario el uso de un fotosensibilizante para el tratamiento, siendo únicamente necesaria la irradiación de luz en la zona afectada, lo cual se ha demostrado que no tiene efectos adversos independientemente del tipo de piel que posea el paciente (38).
• TFD en Tratamiento de Leishmania
La Leishmania, es una de las enfermedades parasitarias más comunes en el mundo, teniendo su área de incidencia en los países tropicales y áreas sub tropicales, afectando alrededor de 12 millones de personas en forma global (39). Dentro de sus tres principales formas se encuentran la visceral, cutánea y muconutánea; siendo producidas por un protozoo parásito del género Leishmania que cuenta con más de 20 especies diferentes y de forma común es transmitida por la picadura de flebótomos hembra infectados (40).
Al ser la Leishmania cutánea la más común, se ha realizado múltiples estudios asociados a su tratamiento, empleando varias técnicas asocias a la TFD, siendo una de ellas la aplicación de azul de metileno como fotosensibilizante y una irradiación de luz LED roja con una emisión máxima de 663nm (41) sobre el área afectada, así también se ha comprobado exitosamente el uso del fotosensibilizante ALA
y MAL (42) en unión con una irradiación de luz roja con una longitud de onda entre los 570 y 670nm (43), de la misma manera, se ha evidenciado en la TFD la acción que tienen fotosensibilizantes como el ácido delta-aminolevolínico, ftalocianinas, porfirinas y fenotiacinas, todos con resultados positivos en la aplicación del tratamiento (44).
• TFD en otras infecciones dermatológicas
Otras infecciones dermatológicas en donde se ha evidenciado estudios con aplicaciones clínicas de la TFD son la Rosacea que es una enfermedad crónica, caracterizada por la formación de un eritema facial y su tratamiento se basa en la combinación de TFD – MAL, con exposición de luz roja (45), de igual manera se han reportado casos de estudio en Eritrasma que es una dermatomicosis de la ingle, escroto o axila y es tratada con exposición a luz roja de banda ancha de 635nm y sin moléculas fotosensibilizantes exógenas (46), así también pacientes con infecciones de piel causadas por Mycobacterium Marinum, han sido tratados en las partes afectadas con TFD – ALA y exposición de luz azul, al igual que esta combinación ha tenido buenos resultados para la oncomicosis, conduciendo a formular la hipótesis que la TFD puede considerarse un tratamiento alternativo para esta condición intratable (47–49); finalmente la Foliculitis por Malassezia, al ser una dermatosis crónica benigna caracterizada por la presencia de pápulas y pústulas foliculares, ha tenido una evolución favorable al emplear como tratamiento alternativo la aplicación de TFD – ALA con exposición a luz láser con longitud de onda específica de 630nm