Síndrome de DRESS (Reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos)

Resumen

El síndrome de DRESS es una toxicodermia grave, infrecuente, descrito por primera vez en 1959 por Sidney Saltzstein; su incidencia va de 1 en 1.000 hasta uno en 10.000 personas con exposiciones a medicamentos, y es más frecuente en hombres que en mujeres. El cuadro clínico se inicia en un promedio de 3.9 ± 2.6 semanas después de haber administrado el fármaco responsable; los medicamentos más relacionados con el síndrome son los anticonvulsivos y los aromáticos (Pedrasas,2020,p 214-215), sin embargo, otros fármacos, como la sulfasalazina e hidroxicloroquina, pueden cumplir un papel importante en el desarrollo de esta patología (1). Se caracteriza por ser una reacción farmacológica con eosinofilia, síntomas sistémicos y afectación multiorgánica (2), cuya mortalidad aproximada es del 10% (3). Se presenta caso de paciente de 67 años con antecedente de artritis reumatoide de reciente diagnóstico, inicia tratamiento farmacológico múltiple, posterior a lo cual presenta lesiones dérmicas agravadas progresivamente con glándulas parótidas aumentadas de tamaño, dolorosas a la palpación, adenomegalias cervicales, esplenomegalia 2 cm debajo del reborde costal y en piel: se evidencian lesiones eritematosas-violáceas generalizadas. Se complementa estudios, se establece diagnóstico y manejo de soporte con favorable evolución.

Palabras clave

Síndrome de DRESS, toxicodermia, eritrodermia, efectos adversos de fármacos

Abstract

DRESS syndrome is a severe toxicoderma, infrequent, first described in 1959 by Sidney Saltzstein, whose incidence ranges from 1 in 1,000 to one in 10,000 people with exposures to drugs, being more frequent in men than in women, its onset occurs in an average of 3.9 ± 2. 6 weeks after having administered the responsible drug, the drugs most related to the syndrome are anticonvulsants and aromatics (Pedrasas,2020,p 214- 215), however other drugs such as sulfasalazine and hydroxychloroquine may play an important role in the development of this pathology (1). It is characterized as a pharmacological reaction with eosinophilia, systemic symptoms and multiorgan involvement (2), with an approximate mortality of 10% (3). We present the case of a 67-year-old patient with a history of recently diagnosed rheumatoid arthritis, who started multiple pharmacological treatment, after which she presented progressively aggravated dermal lesions with enlarged parotid glands, painful on palpation, cervical adenomegaly, splenomegaly 2 cm below the costal ridge and skin: generalized erythematous-violaceous lesions were evidenced, studies were complemented, diagnosis was established and supportive management with favorable evolution was established.

Keywords

DRESS syndrome, toxicoderma, erythroderma, adverse drug effects

Introducción

El síndrome de DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) es una reacción adversa severa inducida por fármacos (4), fue descrita por primera vez en 1959 por Sidney Saltzstein, quien utilizó el término “linfoma inducido por medicamentos” (5).

Los hallazgos clínicos característicos incluyen un rash eritematoso o maculopapular, generalmente pruriginoso, que evoluciona a eritrodermia con descamación, asociado a edema facial, fiebre y múltiples linfadenopatías; asimismo, hay afectación de uno o más órganos.

La patogénesis del síndrome de DRESS no está bien definida, aunque existen múltiples hipótesis, como, por ejemplo, que es la deficiencia genética de enzimas encargadas de metabolizar ciertas drogas, lo cual lleva a su acumulación en el organismo y activauna cascada inflamatoria mediada por IL-5 y eosinofilia. Algunas teorías asocian al síndrome con el HLA o posibles interacciones virales con dichas drogas, que crean una respuesta mediada por células T. En relación con eso, al menos 44 drogas se han visto asociadas con el síndrome de DRESS, principalmente los anticonvulsivantes aromáticos, que incluyen fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, además de las sulfonamidas, lamotrigina, fluoxetina, metronidazol, así como algunos antirretrovirales (6-7). Otros fármacos con alto riesgo de desarrollo de DRESS son el alopurinol, la sulfasalazina y la minociclina, ranelato de estroncio y la dapsona, seguidos con menos frecuencia de la leflunomida, hidroxicloroquina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, febuxostat, bosentán y solcitinib (1), cuyo diagnóstico y tratamiento son problemáticos.

El síndrome de DRESS requiere manejo multidisciplinario. Es por ello que la correcta identificación del fármaco responsable es fundamental para garantizar futuras opciones terapéuticas seguras para el paciente (2).

Se presenta el siguiente caso debido a su rareza en nuestro medio clínico, y con el objetivo de ilustrar algunas manifestaciones poco comunes y medicamentos poco asociados al desarrollo del síndrome.

Caso clínico

Paciente de 67 años, con antecedente artritis reumatoide de reciente diagnóstico, inicia tratamiento con núcleo forte, cochicina, deflazacort, hidroxicloroquina, sulfasalazina, se disminuye la dosis a las tres semanas de su inicio, luego de la evidencia de rash cutáneo generalizado, más alzas térmicas, y al tratamiento se le añade amitriptilina y un pulso de corticoide; sin embargo, el cuadro no cede y se exacerba acompañándose de malestar general, prurito, diaforesis, adinamia y disfagia.

En primer lugar, acude a clínica particular donde sospechan cuadro séptico y recibe tratamiento con meropenem, vancomicina y norepinefrina. Luego asiste a esta casa de salud, con empeoramiento de cuadro cutáneo y estado general. Al examen físico: paciente orientado en tiempo y persona. TA: 90/58 PAM 63, FC: 80 l.p.m FR: 18 r.p.m, T° 36,8. Cuello: glándulas parótidas aumentadas de tamaño, dolorosas a la palpación, adenomegalias cervicales, esplenomegalia 2 cm debajo del reborde costal, y en piel se evidencian lesiones eritematosas-violáceas generalizadas y presencia de ampollas en cara interna de brazo derecho (imagen 1). Se realizan exámenes complementarios (tabla 1), donde se evidencia leucocitosis, neutrofilia, linfocitosis, eosinofilia, anemia normocítica normocrómica, reactantes inflamatorios elevados, hepatograma alterada, LDH elevada. En frotis de sangre periférica, llama la atención presencia de linfocitos atípicos y células inmaduras compatibles con blastos (imagen 2).

Tabla 1. Analítica comparativa ingreso/egreso

Adicionalmente, se realiza tomografía de cuello, tórax, abdomen y pelvis donde se evidencia aumento difuso de glándulas parótidas y submaxilares, colección de 7 mm en amígdala palatina derecha, adenomegalias cervicales y axilares bilaterales menores a 2 cm, bazo 152 mm (imagen 3). También se hace biopsia de piel donde se informa epidermis con acantosis, hiperqueratosis, moderada espongiosis y exocitosis de elementos inflamatorios de los linfocitos, PMNS, linfocitos; en la dermis, infiltrado inflamatorio linfocitario difuso, acompañado de eosinófilos, edema y exocitosis de los PMNS, linfocitos dispersos (imagen 4).

Al sospechar reacción medicamentosa, se inició tratamiento de soporte y suspensión de medicación reumatológica. Se plantearon diagnósticos diferenciales: Infectológicos, síndrome de DRESS, trastorno linfoproliferativo agudo. Se realiza citometría de flujo sangre periférica (ante la negativa de paciente para realizar aspirado de medula ósea), misma que informa 23% de blastos con fenotipo linfoide (tabla 2). Se evidencia evolución favorable de manifestaciones dérmicas y sistémicas con uso de corticoides tópicos y orales; se evidencia mejoría absoluta de los valores de laboratorio (imagen 5 y tabla 1).

Se concluye como diagnóstico síndrome de Dress y leucemia linfoblástica aguda, para lo cual se realiza citometría de medula ósea, que da como resultado negativo para enfermedad linfoproliferativa (tabla 3). Se mantiene conducta expectante frente a actualización de estudio.

Exámenes complementarios de ingreso y egreso

Imagen 1. Ingreso del paciente

Lesiones eritemato-violaceas generalizadas.

Imagen 2. Frotis de sangre periférica

Serie eritroide presenta anisocitosis, hipocrómica ++/+++, eritrocitos policromatófilos 5%. Serie mieloide, presencia signo

Imagen 3. TAC

Se evidencia aumento de tamaño de glándulas parótidas y submaxilares, adenomegalias cervicales.

Imagen 4. Biopsia de piel

Presencia de infiltrado inflamatorio linfocitario difuso, acompañado de eosinófilos, edema y exocitosis de los PMNS. Hallazgos histológicos son compatibles con reacción cutánea de hipersensibilidad, como, por ejemplo, reacción medicamentosa.

Tabla 2. Citometría de flujo de sangre periférica.

Leucemia linfoblástica aguda de precursores B, estadio de maduración PRO-B

Tabla 3. Citometría de médula ósea

Imagen 5. Paciente al egreso

Lesiones cutáneas resueltas.

Discusión

Las reacciones adversas cutáneas medicamentosas afectan aproximadamente del 2 al 3% de los pacientes hospitalizados, que reciben algún tratamiento sistémico (3). Y, en la población en general, se estima una incidencia en rangos que van de uno en 1.000 hasta uno en 10.000 en personas con exposiciones a medicamentos (5); además, según lo descrito previamente, es una patología que afecta con mayor frecuencia a los hombres, como es el caso del presente caso, y cuyo tiempo de evolución está dentro de los tiempos reportados de 3.9 ± 2.6 semanas después de haber administrado el fármaco responsable (3).

El síndrome de DRESS es una reacción adversa severa inducida por fármacos, y se asocia generalmente al uso de anticonvulsivantes, pero también se ha encontrado relación con antibióticos como la vancomicina y medicamentos antirreumáticos (sulfasalazina, hidroxicloroquina) (8). De estos últimos, se sospecha que fueron los causantes de la eritrodermia y demás compromiso multiorgánico en el caso reportado.

La sulfasalazina se presenta como el fármaco reumatológico con mayor reporte de casos de síndrome de DRESS, muy de lejos se reportan casos con la hidroxicloroquina y también casos escasos con vancomicina (9-10-11), dato importante dentro del análisis de nuestro caso.

Basándose en los criterios establecidos por el Registro Europeo de Reacciones Adversas Cutáneas Graves (RegiSCAR) y por el Comité Japonés de Investigación en Reacción Adversa Cutánea Severa (J-SCAR), se categorizó al diagnóstico como definitivo al sumar 11 puntos (> 5 = definitivo) (12).

La presentación clínica del síndrome de Dress inicia con fiebre (64%), adenopatías (56%) y manifestaciones cutáneas de presentación variada, entre las que se encuentran eritrodermia, dermatitis exfoliativa, pustulosis, y otras más (13). El paciente, a las tres semanas de iniciar tratamiento reumatológico, presentó eritema caracterizado por pápulas que confluían hasta generalizarse, más alza térmica.

La afectación de órganos internos ocurre en 88% de los pacientes, de estos, el 94% presenta afección hepática (hipertransminasemia y hepatomegalia) (14); el 8%, afección renal; el 5%, afección pulmonar; el 2%, afección del sistema nervioso central; y, el 2%, afección cardiaca. Dentro de las alteraciones hematológicas, se destacan la anemia, linfocitosis (linfocitos atípicos) y eosinofilia (70% de los casos) (3). Además de la clínica dermatológica citada en el párrafo anterior, es importante recordar que nuestro paciente tuvo elevación de transaminasas, anemia, leucocitosis y eosinofilia; en los exámenes de imagen se encontraron algunos hallazgos, como aumento difuso de glándulas parótidas y submaxilares, esplenomegalia, adenomegalias cervicales y axilares.

La anatomía patológica del síndrome DRESS es inespecífica; se presenta a nivel epidérmico necrosis de queratinocitos y, a nivel dérmico, edema y un infiltrado inflamatorio linfocitario superficial de tipo eccematoso y eosinófilos (3), similar a los hallazgos reportados en la biopsia de piel del paciente motivo del reporte.

Sobre el tratamiento, la suspensión inmediata de los fármacos causales y la aplicación de corticosteroides orales y tópicos representan la base del tratamiento, sin embargo, el descenso rápido o suspensión de este medicamento predispone a recidiva del síndrome (5).

El diagnóstico diferencial del síndrome DRESS incluye las enfermedades del tejido conectivo, hipereosinofilia idiopática, hepatitis viral, linfomas, mononucleosis infecciosa y síndrome antirretroviral (15). Para el caso del presente paciente, se realizó serología hepatitis viral y autoinmunes (incluidas ANA, ANCAS), con resultados negativos.

Se planteó como diagnóstico diferencial también a la leucemia linfoblástica aguda, por lo que se realizó una citometría de flujo de sangre periférica compatible con leucemia linfoblástica aguda, por lo cual se planteó citometría de flujo de medula ósea la reporto negatividad leucemia, sin embargo, el caso reportado había recibido corticoterapia por su condición general, lo cual puede resultar en un falso negativo.

Finalmente, haciendo seguimiento del paciente, semanas después de que recibió tratamiento con corticoide se decidió realizar nueva citometría de flujo de medula ósea para descartar completamente la LLA, reportándose esta segunda muestra también como negativa.

Conclusión

El caso reportado pertenece al sexo masculino, grupo de mayor frecuencia de presentación, y fue expuesto a más de uno de los medicamentos que pueden desencadenar el evento; la identificación temprana de posible/s agente/ s, su suspensión y manejo de soporte garantizaron su favorable evolución.

Financiamiento

Los autores no recibieron financiación para el desarrollo de la presente investigación.

Conflicto de interés

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.