REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

Diabetes mellitus tipo 2 y cáncer de páncreas: Una revisión de los mecanismos epigenéticos emergentes

Type 2 diabetes mellitus and pancreatic cancer: a review of emerging epigenetic mechanisms

Yoredy Sarmiento Andrade 1A; Arelis Sarango Jaramillo 1B

    1. Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad Técnica Particular de Loja, Loja-Ecuador

ORCID: 0000-0002-4343-7793
ORCID: 0000-0002-1122-6852

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Palabras Clave: Diabetes, epigenética, cáncer de páncreas

Keywords: Diabetes, epigenetics, pancreatic cancer.

Fecha recepción: 05-02-2026
Fecha aceptación: 01-04-2026
Fecha publicación: 30-04-2026
DOI: DOI 10.65183/revind.e16.08

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Resumen

La diabetes mellitus tipo 2 y el cáncer de páncreas mantienen una relación bidireccional compleja, donde la disfunción metabólica actúa como un motor crítico de la oncogénesis. Mediante una revisión narrativa de 27 artículos de estudios epidemiológicos y moleculares publicados entre 2020 y 2025, esta investigación sintetiza los mecanismos fisiopatológicos y epigenéticos que vinculan a estas patologías. Los resultados confirman que el entorno diabético definido por hiperglucemia crónica, hiperinsulinemia y un estado proinflamatorio configura un nicho procarcinogénico mediante la activación del eje IGF-1 y vías de señalización como NF-kB y STAT3. Se destaca el rol mediador de la reparación epigenética, donde la metilación aberrante de genes reparadores del ADN y la pérdida de plasticidad celular traducen el estrés metabólico en inestabilidad genómica. Asimismo, se resalta la importancia clínica de la diabetes de nueva aparición como un marcador temprano de malignidad subyacente. El aporte fundamental de este trabajo radica en la identificación y consolidación de biomarcadores epigenéticos y transcriptómicos emergentes que permiten estratificar el riesgo oncológico en pacientes diabéticos con mayor precisión que los criterios clínicos convencionales. La evidencia integrada ofrece nuevas perspectivas para el desarrollo de estrategias de vigilancia activa y terapias dirigidas para que interrumpan los circuitos moleculares responsables de la transición desde el fenotipo metabólico hacia la neoplasia pancreática, para abordar una necesidad urgente para el pronóstico precoz y la intervención oportuna en poblaciones vulnerables.

Abstract

Type 2 diabetes mellitus and pancreatic cancer have a complex bidirectional relationship, in which metabolic dysfunction acts as a critical driver of oncogenesis. Through a narrative review of 27 articles from epidemiological and molecular studies published between 2020 and 2025, this research synthesizes the pathophysiological and epigenetic mechanisms that link these pathologies. The results confirm that the diabetic environment, defined by chronic hyperglycemia, hyperinsulinemia, and a proinflammatory state, creates a procarcinogenic niche through the activation of the IGF-1 axis and signaling pathways such as NF-kB and STAT3. The mediating role of epigenetic repair is highlighted, where aberrant methylation of DNA repair genes and loss of cellular plasticity translate metabolic stress into genomic instability. Likewise, the clinical importance of new-onset diabetes as an early marker of underlying malignancy is emphasized. The fundamental contribution of this work lies in the identification and consolidation of emerging epigenetic and transcriptomic biomarkers that allow for more accurate stratification of oncological risk in diabetic patients than conventional clinical criteria. The integrated evidence offers new perspectives for the development of active surveillance strategies and targeted therapies to disrupt the molecular circuits responsible for the transition from metabolic phenotype to pancreatic neoplasia, addressing an urgent need for early prognosis and timely intervention in vulnerable populations.

Introducción

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un trastorno complejo y multisistémico del metabolismo de los carbohidratos, caracterizado por hiperglucemia y una secreción inadecuada de insulina por las células β pancreáticas (1). La DM2 constituye el 91,2% de los casos de diabetes y se prevé que la prevalencia mundial de esta afección podría aumentar a 7862 personas por cada 100 000 habitantes para el año 2040 (2,3), pero es probable que aumente aún más impulsada por el envejecimiento poblacional, la obesidad y el sedentarismo según diversos estudios (2).

El cáncer de páncreas (CP) constituye una de las neoplasias con peor pronóstico a nivel mundial; ocupa el sexto lugar entre las causas de muerte por cáncer en ambos sexos según datos del GLOBOCAN 2022 (4). A pesar de los avances en la identificación de los factores de riesgo y en las estrategias terapéuticas, la incidencia y mortalidad continúan en ascenso, con proyecciones alarmantes hacia 2040 (5,6). En Ecuador, esta enfermedad ocupa el décimo lugar en mortalidad oncológica con 692 fallecimientos reportados en 2022 (6). Al momento del diagnóstico, aproximadamente la mitad de los pacientes presenta metástasis, entre un 10% y 15% tiene un tumor localizado resecable quirúrgicamente, mientras que el 30% a 35% restante padece una enfermedad localmente avanzada debido a que los síntomas son poco claros y faltan recomendaciones para su detección (7).

Entre los factores implicados en la carcinogénesis del páncreas se encuentran el tabaquismo, la obesidad, los antecedentes familiares de cáncer, la pancreatitis, el abuso de alcohol y la DM2 (5,8). Algunos estudios de cohortes muestran que la DM2 y el CP tienen factores de riesgo comunes; la DM2 puede provocar CP y, a la inversa, el CP también puede ser responsable de la aparición de diabetes (2). Se han estudiado algunos biomarcadores como la insulina en ayunas y proteínas circulantes, los cuales podrían actuar como mediadores (9,10). La evidencia sugiere que no son causales directas, sino reflejo del compromiso metabólico alterado de la DM2 (9,10), entre ellos, 1) la metilación, en más de 31 800 sitios diferenciales del ADN (11) con daño en las cascadas de señalización de MAPK y de calcio que altera la secreción de insulina (11), y 2) la aceleración de la senescencia de las células endoteliales, las cuales adquieren un fenotipo secretor caracterizado y liberan factores como la proteína INHBB, implicada en la progresión y malignidad del cáncer pancreático (12).

Estos mecanismos aún no esclarecidos, contribuyen a la malignización pancreática (13). Por ello, es necesario profundizar en el estudio de marcadores tempranos de riesgo oncológico que vinculan la DM2 y el CP (13). Entre los cuales se han identificado: 1) el aumento de la O-GlcNAcilación inducida por la hiperglucemia crónica, que afecta la ribonucleótido reductasa (RRM1), que induce estrés en el ADN y produce mutaciones oncogénicas en el gen KRAS (2,14), y 2) la activación de la vía de señalización del TGF-β, que disminuye la expresión de la E-cadherina en las células de los conductos pancreáticos que favorece la invasión celular, el crecimiento del tumor e incluso la metástasis (2). Este conocimiento abre la posibilidad de desarrollar estrategias de prevención y diagnóstico en individuos diabéticos.

Métodos

Para esta revisión se consultaron las bases de datos PubMed/MEDLINE, Biblioteca Virtual de la Salud (BVS), Scopus y Cochrane Library por su relevancia científica. La estrategia de búsqueda se basó en el uso de descriptores MeSH (Medical Subject Headings) y DeCS (Descriptores en Ciencias de la Salud), junto con términos libres relacionados con la diabetes mellitus tipo 2, el cáncer de páncreas. Además, se utilizaron operadores booleanos para establecer los mecanismos epidemiológicos, moleculares y epigenéticos involucrados. Asimismo, se incluyeron publicaciones originales, como ensayos clínicos y estudios observacionales y experimentales disponibles en cualquier idioma y publicados entre los años 2020 y 2025.

Se excluyeron tesis, editoriales, revisiones narrativas o sistemáticas, estudios realizados en población pediátrica, investigaciones centradas en tumores pancreáticos benignos u otros tipos de diabetes, así como aquellos trabajos que no respondieran al objetivo de la revisión.

Resultados y discusión

En esta investigación, se identificaron 27 estudios primarios epidemiológicos y moleculares, publicados entre 2020 y 2025, que abordan la relación entre la DM2 y el CP. La evidencia acumulada establece que la DM2 constituye un determinante relevante para el desarrollo de CP (15). Si bien, anteriormente, la DM2 se consideró un factor inespecífico, en la actualidad, es reconocido como un factor de riesgo biológico y metabólico central para la carcinogénesis pancreática tal como lo demuestra la Asociación Americana de Diabetes (ADA) donde señala un incremento significativo tanto en la incidencia como en la mortalidad por CP en personas con DM2 (1,16).

Riesgo epidemiológico y temporalidad del cáncer de páncreas

Se ha evidenciado un mayor riesgo de cáncer en individuos con DM2 entre 1,5 y 2 veces, lo que sugiere una posible relación causal (10,44). Además, se ha observado que un aumento en 0,56mmol/L de glucosa en ayunas incrementa en un 14% la tasa de aparición de la enfermedad (16). Asimismo, se ha identificado que el aumento de la HbA1c puede manifestarse hasta 3 años antes del diagnóstico de CP; el aumento repentino de la glucemia es el marcador más fuerte en los no diabéticos (36). Estos hallazgos nos sugieren un efecto dosis-dependiente (13,16); no obstante, la magnitud de esta asociación es moderada y variable entre estudios, lo que limita su generalización, ya que no establecen causalidad definitiva (10,44). De la misma manera, no está completamente claro si este efecto es independiente de otros factores metabólicos como la obesidad o la inflamación crónica (44), lo que apunta la posible participación de mecanismos metabólicos subyacentes en este proceso.

Terreno fisiopatológico común: hipermetabolismo e inflamación crónica

El CP se sustenta en una interacción dinámica entre alteraciones genéticas, disfunción metabólica y un microambiente tumoral proinflamatorio. El proceso inicia con la progresión de epitelio normal a lesiones neoplásicas intraepiteliales pancreáticas (PanIN), impulsadas por mutaciones tempranas que activan KRAS (>90%), seguidas por la inactivación de genes supresores como CDKN2A, TP53 y SMAD4 en estadios avanzados (21). En el contexto de DM2, la hiperglucemia induce O-GlNacilación, altera enzimas clave del metabolismo glucolítico y compromete la síntesis de dNTP que genera inestabilidad genómica y favorece mutaciones oncogénicas (14,28).

Paralelamente, la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina activan vías proliferativas (PI3K/AKT/mTOR y MAPK) que promueven la supervivencia celular y metaplasia acinar-ductal, eventos precursores de PanIN (28,33,43,45). El microambiente tumoral se caracteriza por desmoplasia e inflamación crónica con macrófagos, citocinas y células estrelladas que facilitan la transición epitelio-mesenquimal (40). A su vez, el CP induce disfunción de células β mediante exosomas con adrenomedulina y mediadores inflamatorios (38).

Estratificación del riesgo y estrategias terapéuticas dirigidas

El futuro del tratamiento se basa en la capacidad de revertir estos marcadores protumorales. Un eje genético prometedor es el complejo KDM3A-KLF5-SMAD4 que controla la expresión del receptor EGFR (11,46); este eje mantiene al tumor sin presencia de defensas inmunológicas. En este contexto, también se ha descrito la sobreexpresión de MAFB, un marcador regulado por la activación de NF-κβ, que favorece un microambiente inmunosupresor mediante la polarización de macrófagos y represión de células T antitumorales (33,46).  La investigación propone que el uso de fármacos como el erlotinib, que se usa tradicionalmente para inhibir el EDFR, tiene el potencial de reconfigurar el microambiente para sensibilizar a los tumores y permitir que la inmunoterapia sea más efectiva (46). El control metabólico y la terapia dirigida constituyen las más relevantes dianas para mejorar la supervivencia de los pacientes que enfrentan ambas patologías (9,12,47).

Conclusiones

La relación entre la DM2 y el CP es bidireccional y profundamente interconectada; en ella la DM2 de larga evolución actúa como un factor de riesgo establecido que incrementa el riesgo de CP entre aproximadamente 1,5 a 2 veces, mientras que la diabetes de nueva aparición emerge como un marcador temprano de malignidad pancreática subyacente con una incidencia a 3 años de 0,59%.

Esta dualidad refleja que la hiperglicemia crónica, la hiperinsulinemia y la inflamación crónica contribuyen al desarrollo tumoral a través del estrés oxidativo y la acumulación de mutaciones oncogénicas. Asimismo, debido a que, junto con el envejecimiento celular, perpetúan la disfunción metabólica y la transformación neoplásica, es necesario identificar biomarcadores específicos que ayuden a diferenciar la DM2 convencional de la diabetes secundaria al cáncer. De esta forma, se podría optimizar la estratificación de riesgo e iniciar nuevas alternativas terapéuticas orientadas a intervenir el microambiente tumoral.

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Cómo citar el presente artículo:

Sarmiento Y, Sarango A. Diabetes mellitus tipo 2 y cáncer de páncreas: Una revisión de los mecanismos epigenéticos emergentes. Revisión bibliográfica. Indexia. Abril 2026.

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